Quel catalogue faire ?
Présentation du catalogue
Maladies rénales autosomiques dominantes
Maladies rénales autosomiques récessives
Maladies dominantes liées au sexe
Maladies récessives liées au sexe

Quel catalogue faire ?

Un catalogue et une description clinique des maladies rénales héréditaires sont demandés depuis longtemps à l'AIRG qui a longuement hésité avant de les publier. Voici les raisons de ces hésitations.

1� Ce catalogue n'est pas, et ne peut être, complet. Bien des maladies n'y figurent pas. D'autres, bien que rarissimes, y figurent parce que des travaux récents en génétique ont permis d'identifier le gène impliqué dans l'apparition de la maladie, offrant une orientation nouvelle dans la compréhension des mécanismes et permettant d'envisager des nouvelles approches diagnostiques.

2� Ce catalogue fait figurer côte à côte des maladies de fréquences différentes : des maladies comme la polykystose rénale autosomique dominante, de loin la plus fréquente des maladies héréditaires rénales, des maladies moins fréquentes comme le syndrome d'Alport, la néphronophtise, la cystinose, etc, et enfin des maladies rares, voire exceptionnelles.

3� Un tel catalogue mélange des maladies dont l'atteinte rénale est prédominante et des maladies dont l'atteinte rénale est inconstante, symbolisée dans les tableaux par (i). La manifestation rénale peut s'associer à d'autres manifestations cliniques dues à l'atteinte de différents organes ; ces manifestations non-rénales sont souvent bien plus précoces et préoccupantes que l'atteinte rénale.

4� Un tel catologue ne peut donner que brièvement les principaux signes de la maladie et l'�ge de découverte. Or, ces maladies sont hétérogènes sur le plan clinique.
Ce terme "hétérogène" signifie que la même maladie peut prendre un aspect clinique sensiblement différent et avoir une évolution différente, non seulement d'une famille à l'autre, mais aussi d'un sujet à l'autre dans une même famille.
La liste des manifestations cliniques figurant sur un tableau ne peut être complète. Seuls figurent les signes les plus fréquents. Sont notées en premier les caractéristiques de l'atteinte rénale et en second les manifestations non-rénales. Cette présentation ne signifie ni que l'atteinte rénale est découverte la première, ni qu'elle est prédominante.
Hétérogène signifie aussi que l'�ge de début peut varier d'un patient à l'autre : certaines se révèlent plutôt dans l'enfance, d'autres plutôt à l'�ge adulte. Lorsqu'il existe des anomalies extra-rénales (malformation ; retard mental, etc), la maladie peut être découverte tôt, mais l'atteinte rénale peut ne survenir que tardivment. C'est l'�ge de découverte de la maladie rénale qui est habituellement indiqué.
Hétérogène signifie aussi que l'évolution peut varier. Certaines maladies évoluent "classi-quement" vers l'insuffisance rénale. Mais, on sait maintenant que, et c'est le cas par exemple de la polykystose rénale dominante autosomique, que tous les patients n'évoluent pas inéluctablement vers l'insuffisance rénale grave.

5� Un tel catalogue donne un classement arbitraire des néphropathies. Fallait-il les classer selon leur fréquence ? selon leur �ge d'apparition ?

Voici la présentation qui a été arbitrairement choisie.

(a) Présentation selon le mode de transmission

(dont les critères de reconnaissance sont rappelés).
Une même maladie peut cependant avoir différents modes de transmission. Citons par exemple le syndrome d'Alport ou le diabète insipide néphrogénique. Pour ces maladies, on connaît des formes liées au chromosome X et des formes autosomiques récessives. Pour l'une et l'autre maladie, les présentations cliniques sont semblables dans les 2 formes. Mais, dans la forme autosomique récessive, garçons et filles sont atteints avec la même gravité alors que dans la forme liée au sexe, seuls les garçons ont une maladie sévère, les filles n'ayant que peu ou pas de symptômes.
Plusieurs de ces maladies sont hétérogènes sur le plan génétique. Ceci signifie que des gènes différents situés sur des chromosomes différents, ou parfois même situés sur le même chromosome (mais à un endroit différent), sont impliqués dans l'apparition de la maladie. Bien que sur le plan clinique, ces différentes formes de la maladie se ressemblent (le néphrologue n'étant pas capable actuellement les différencier), il s'agit de maladies génétiques différentes.

(b) Type d'atteinte du tissu rénal

Dans chaque type de transmission, les maladies sont présentées selon le type d'atteinte du tissu rénal. Cette distinction schématique, qui est développée ci-dessous permet de comprendre pourquoi ces maladies diffèrent sur le plan clinique.
Rappelons brièvement la structure du rein normal. Chaque rein est constitué d'un million de néphrons dispersés dans un tissu d'emballage ou tissu interstitiel sillonné par des vaisseaux sanguins. Un néphron normal est un long tuyau très fin qui commence par un filtre, le glomérule, au travers duquel se forme l'urine primitive ; celle-ci s'écoule dans le tubule en subissant diverses modifications. Plus loin, les tubules convergent et forment les cavités urinaires (calices et bassinet). L'urine s'écoule ensuite dans l'uretère, un conduit allant du rein à la vessie.

1. L'atteinte rénale est marquée par la présence de kystes

a) Les kystes peuvent être la manifestation prédominante. Leur développement au niveau des différents segment des néphrons (tubes, glomérules) varie selon la maladie. On ne sait pas encore pourquoi des kystes apparaissent. Le diagnostic de maladie kystique repose habituellement sur l'échographie des reins.
Les kystes sont en plus ou moins grande abondance. L'�ge de découverte varie. La polykystose rénale autosomique récessive se manifeste habituellement dès le début de la vie. Inversement, dans la polykystose rénale autosomique dominante, les kystes, habituellement, ne sont pas visibles à la naissance. Ils progressent ensuite ; les reins peuvent en contenir plusieurs centaines.
Du fait de leur particulière abondance ou de leur extension progressive dans le tissu rénal, les kystes peuvent être responsables de la progression vers l'insuffisance rénale.
Attention ! avoir des kystes dans le rein ne signifie par que l'on a une maladie héréditaire. On peut même dire qu'il est banal pour un adulte d'avoir un ou deux kystes dans un rein !

b) Des kystes peuvent être associés à des tumeurs du rein et des manifestations cliniques dues à l'atteinte d'autres organes (sclérose tubéreuse, maladie de von Hippel-Lindau).

c) Des kystes rénaux peuvent être détectés dans des syndromes caractérisés par des anomalies morphologiques d'une partie du corps ou de l'ensemble du corps.

2. L'atteinte rénale est due à une anomalie des glomérules

Les lésions des glomérules se traduisent cliniquement par la présence de sang (hématurie), ou d'albumine (protéinurie) dans les urines, ou d'un syndrome néphrotique (associant une protéinurie importante et une baisse des protides dans le sang).
Le glomérule est le filtre au travers duquel se forme l'urine primitive. Si les glomérules s'altèrent, ils deviennent fibreux. L'organisme ne peut plus se débarrasser de l'eau et des déchets. Dans ces conditions, l'évolution peut se faire progressivement vers l'insuffisance rénale.

a) La lésion glomérulaire peut être due à un défaut de la structure même de la membrane basale glomérulaire. Cette anomalie peut être visible en microscopie électronique comme dans le syndrome d'Alport.

b) La maladie peut être provoquée par une accumulation anormale de substances dans les cellules glomérulaires. Ces substances, normalement dégradées, ne le sont pas parce que l'enzyme capable de les dégrader manque.
On parle alors de maladies métaboliques. Elles sont en grand nombres et sont très rares ; toutes les maladies métaboliques ne s'accompagnent pas d'atteinte rénale. Elles sont nombreuses ; les observations sont rares ; toutes les maladies métaboliques ne figurent ne figurent pas sur les tableaux.
La maladie de Fabry est plus précisément une maladie des lysosomes, structures arrondies présentes à l'intérieur des cellules et dont le rôle est de digérer les protéines, les sucres, les lipides... S'il manque une enzyme, leur fonction de digestion n'est pas assurée.

c) La maladie glomérulaire peut être provoquée par une accumulation anormale dénommée "amylose" de protéines fibrillaires. Les protéines peuvent se déposer dans de nombreux organes dont les reins. Mais toutes les amyloses ne s'accompagnent pas obligatoirement d'une atteinte rénale.
Différents types de protéines fibrillaires peuvent être responsables des différentes formes d'amylose héréditaire de transmission autosomique dominante. L'amylose peut aussi apparaître comme complication d'une maladie autosomique récessive, la fièvre méditerranéenne familiale.

d) Sont à l'étude actuellement sur le plan génétique des maladies glomérulaires (maladie de Berger) ou des maladies à la fois glomérulaires et vasculaires (syndrome hémolytique et urémique). Ces maladies surviennent le plus souvent chez un seul individu dans une famille. Mais les cliniciens connaissent des familles dans lesquelles plusieurs membres sur des générations successives (transmission paraissant autosomique dominante) ou des frères et soeurs (transmission paraissant autosomique récessive) sont atteints. On se demande donc s'il n'existe pas des sous-groupes de patients ayant une maladie héréditaire.
Récemment, on pu démontrer qu'un gène était impliqué dans l'apparition de syndrome néphrotique cortico-résistant ou de sclérose segmentaire et focale. Ceci prouve la nature héréditaire de la maladie dans des sous-groupes de patients.

3. L'atteinte rénale est secondaire à une anomalie des tubes

Rappelons que l'urine primitive, sortant du glomérule, s'écoule dans le tube rénal et va subir dans ce très long conduit des modifications importantes : une grande partie de l'eau et de nombreuses substances sont réabsorbées.
Il existe un système extrêmement complexe chargé du transfert de ces substances à travers la membrane du tube pour permettre la réabsorption. Au niveau de chaque portion du tube, c'est telle ou telle substance qui est réabsorbée.

a) Des anomalies du transfert sont responsables des tubulopathies. Elles sont extrêmement nombreuses, mais peu fréquentes. L'anomalie de transfert peut porter soit, sur une substance isolée (glucose, phosphore), soit sur un groupe de substances (acides aminés) ou d'électrolytes (sodium, chlore). Les perturbations cliniques sont variables selon l'importance de la fuite dans les urines de la substance ou des substances en cause.
On peut en rapprocher des maladies du tube caractérisées par la perturbation de la réabsorption de l'eau (diabète insipide).
Le diagnostic doit être évoqué dès les premiers mois de la vie généralement devant une absence de prise de poids, associée à d'autres signes comme une soif extrême (polydypsie) et une augmentation du volume des urines (polyurie).

b) Différente est la cystinose caractérisée par une perturbation du fonctionnement, non seulement des cellules tubulaires, mais aussi d'autres types de cellules de l'organisme. Cette perturbation est provoquée par l'accumulation anormale d'une substance, la cystine, apportée par l'alimentation. Il y a une anomalie du transfert de la cystine hors du lysosome. La cystinose, comme la maladie de Fabry est une maladie lysosomiale.

c) Différente aussi est la néphronophtise, parfois aussi classée dans les maladies kystiques du fait de la présence de kystes dans la médullaire. Certains la considèrent actuellement comme étant provoquée par un défaut de la structure de la membrane basale tubulaire.

4. L'atteinte rénale est caractérisée par la présence de calculs dans les voies urinaires (ou lithiase)

Attention ! beaucoup de lithiases ne sont pas héréditaires.
Les maladies héréditaires responsables de calculs sont rares. Dans certaines maladies, une néphrocalcinose (dépôts de calcium dans le tissu rénal lui-même) peut être associée à la lithiase.

a) Une tubulopathie peut s'accompagner de calculs.

b) Particulière est l'oxalose marquée par la présence de calculs dans les voies urinaires et de dépôts de calcium dans les reins. C'est un défaut en une enzyme qui entraîne l'accumulation d'oxalate, non seulement dans le rein, mais dans les cellules de l'organisme.

5. L'atteinte rénale est associée à des anomalies morphologiques d'un ou de plusieurs autres organes

Des types variés d'atteinte rénale peuvent être observés. Il peut s'agir de : défaut de développement (hypoplasie) d'un rein, absence (agénésie) d'un rein, anomalie de la composition du rein (dysplasie), kystes, anomalies des voies urinaires, maladie glomérulaire. La survenue éventuelle d'une insuffisance rénale dépend du type d'atteinte.
Attention ! Il existe une liste extraordinairement longue de syndromes (près de 200) caractérisés par des anomalies dans différents organes et une atteinte rénale. Certaines ne paraissent pas génétiques.

Notes explicatives pour les tableaux.
hypo: valeur au dessous de la moyenne ;
hyper : valeur au-dessus de la moyenne ;
mie a la fin d'un mot : concentration dans le sang (exemple : hypocalcémie : baisse de la concentration de calcium dans le sang) ;
urie à la fin d'un mot : concentration dans les urines (exemple : hyperphosphaturie : augmentation de la concentration de phosphate dans les urines);
(?) : mécanisme inconnu ou incertain.

Maladies rénales autosomiques dominantes

Où se situe l'anomalie génétique ?
La mutation concerne un gène présent sur l'un des 22 autosomes.
La maladie apparaît si l'anomalie génétique est présente sur un seul des 2 chromosomes.

Comment les reconnaît-on ?
La maladie touche les sujets des deux sexes.
Un sujet atteint a habituellement l'un de ses parents atteints.
Le père ou la mère peuvent transmettre la maladie.
L'enfant d'un couple constitué d'un sujet atteint et d'un sujet non atteint a 50% de risque d'être atteint.
Dans les familles, les frères et soeurs sains d'un malade n'ont, eux-mêmes que des enfants sains.


Quelles sont les maladies?

Maladies rénales autosomiques récessives

Où se situe l'anomalie génétique ?

La mutation concerne un gène présent sur l'un des 22 autosomes.
La maladie n'apparaît que si l'anomalie génétique est présente sur les 2 chromosomes.

Comment les reconnaît-on ?
La maladie touche les sujets des deux sexes.
Les sujets atteints naissent de parents non atteints.
Après la naissance d'un enfant malade, chaque enfant a un risque de 25% d'être atteint
Les mariages consanguins augmentent la fréquence de ces maladies.


Quelles sont ces maladies ?

Maladies dominantes liées au sexe

Où se situe l'anomalie génétique ?
La mutation concerne un gène présent sur le chromosome sexuel X.

Comment les reconnaît-on ?
La maladie touche les sujets des deux sexes.
Les femmes sont souvent beaucoup plus discrètement touchées que les garçons.
Les hommes atteints transmettent la maladie à toutes leurs filles ; ils ne la transmettent jamais à leurs fils.
Les femmes atteintes transmettent la maladie à un enfant sur 2 (50% des filles et 50% des garçons).

Quelles sont les maladies ?

Maladies récessives liées au sexe

Où se situe l'anomalie génétique ?
La mutation concerne un gène présent sur le chromosome sexuel X.

Comment les reconnaît-on ?
La maladie touche presque exclusivement les garçons.
Les garçons atteinds naissent de parents habituellement sains : père non atteint et mère conductrice sans symptôme.
D'une telle union, un garçon sur 2 est malade et une fille sur 2 est conductrice.
Dans la famille du père, tous les sujets sont indemnes, tandis que la mère peut avoir des frères ou des ascendants maternels atteints.
Les filles pruvents être atteintes si le père est atteint et la mère conductrice, ou bien par inactivation du chromosome X normal.
Il n'y a pas de transmission père-fils.

Quelles sont les maladies?

Source : Les maladies rénales héréditaires. La revue du praticien. 15 sept 1997. Micheline Levy